Das Museum wurde 1937 in Hannover am Georgsplatz eröffnet. Die Wilhelm-Busch-Gesellschaft konnte hier eine umfangreiche Sammlung von Gemälden, Zeichnungen der Bildergeschichten-Originalen, Handschriften und Lebenszeugnissen des 1832 in der Nähe von Hannover geborenen Künstlers zeigen. Bei einem Bombenangriff im Oktober 1943 wurde das Haus vollständig zerstört. Die Sammlung blieb jedoch erhalten.
1949 stellte die Stadt Hannover der Gesellschaft das Georgen-Palais zur Verfügung. 1950 konnte hier das Wilhelm-Busch-Museum wiedereröffnet werden. In einer ständigen Wilhelm-Busch-Ausstellung wird seither in den Räumen des Hauptgebäudes das vielseitige Werk des niedersächsischen Künstlers gezeigt.
Die Anfänge der Entwicklung des "Wilhelm-Busch-Museums" zum "Wilhelm Busch Deutsches Museum für Karikatur und Zeichenkunst" reichen über 40 Jahre zurück: 1950 wurde die erste Karikaturenausstellung des Museums mit Arbeiten von Johann Heinrich Ramberg eröffnet. Seitdem sind in rund 150 Ausstellungen bedeutende Künstler in umfassenden Werkschauen vorgestellt worden.
Die Sammlung des Museums umfasst über 16000 historische und zeitgenössische Zeichnungen und Grafiken. Parallel zur Sammlung gibt es eine Präsenzbibliothek mit historischen und aktuellen Karikaturenzeitschriften, wissenschaftlichen Handbüchern, Anthologien und Monographien. In der 1991 gegründeten Reihe Schriften zur Karikatur und kritischen Grafik werden wissenschaftliche Arbeiten
veröffentlicht, die sowohl zur historischen Aufarbeitung als auch zur
aktuellen Auseinandersetzung mit Karikatur und kritischer Grafik
beitragen sollen.